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国产ADC药物惊艳登场,实体瘤疾病控制率100%丨肿

来源:中华疾病控制杂志 【在线投稿】

栏目:综合新闻 时间:2022-05-18

1、不同性别的患癌小鼠,雄鼠的肿瘤微环境中,处于“耗竭”状态、丧失抗肿瘤功能的CD8+T细胞更多(雄性43.4%,雌性25%)。

为了验证上述结论,浙大团队进一步通过精准的物理阻断方式,阻断小鼠单侧嗅觉输入。直接封闭小鼠单侧嗅觉输入后,研究人员发现,封闭侧大脑嗅球中肿瘤的体积缩小,充分证明了嗅觉刺激可以调控胶质瘤发生。

5月11日,国际顶级期刊《自然》刊登了一篇由浙江大学医学院博士研究生陈鹏祥(论文第一作者),浙江大学医学院脑科学与脑医学系、良渚实验室研究员刘冲(通讯作者)联合发表的论文研究成果。

团队又通过单细胞分析,发现STK3激酶促进细胞分裂和基因复制,从而导致癌症恶化。至于STK3激酶会否影响其他癌症病人的病情,该团队成员陈韦诺指曾经分析乳癌及大肠癌等病人的数据,发现病人体内的STK3激酶数量亦呈高表达。研究已于国际医学期刊《分子癌症》刊登,但长远须通过动物体内实验,以证实激酶对癌症病情的影响。

近年来,相关团队开展了“双艾”组合在多个瘤种的临床研究。而在此之前,“双艾”方案进入国家肝癌诊疗规范,为肝癌规范化治疗提供新的选择。

综上,虽然此前已有研究表明雄激素可抑制胸腺内T细胞的发育,进而抑制免疫系统的能力,但此项研究首次发现雄激素促进抗癌CD8+T细胞功能丧失,进而导致男性抗癌(非性别特异性)能力得到全面抑制。

众所周知,Y染色体划分了男女性别差异,男性特有的Y染色体承载着一种可表达睾丸决定因子的SRY基因。SRY基因的表达让男性发育出睾丸等生殖器官,分泌雄性激素,进一步促进男性第二性征,赋予男性生殖能力。

(资料综合来源:药明康德、科学网、生物探索)

2、敲除SRY基因后,雄鼠(包括性转雄鼠)更容易患上膀胱癌,睾酮含量越高,肿瘤发展越快。

对此,浙大研究团队利用前沿的化学遗传学干预手段,精确抑制小鼠嗅觉感受神经元活动。研究人员发现,抑制嗅觉感受神经元活动后,肿瘤体积显著下降;而激活其活动后,肿瘤体积增加。结果证实,嗅觉环路神经元的兴奋性活动是胶质瘤产生的根源。

CD8+TLC并不能无限制的杀伤肿瘤细胞,而是随着肿瘤抗原的刺激进入“耗竭”状态:从激活状态到达“祖细胞耗竭”(Progenitor Exhaustion,PE)状态再到“终末耗竭”(Terminal Exhaustion,TE)状态,逐渐失去功能,无法再控制癌症的发展。

香港中文大学(中大)医学院研究发现,传统上被医学界认为可抑制癌症的STK3激酶,在不同类型的胃癌细胞样本均呈现高表达水平,经临床评估后,更发现激酶的水平愈高,患者的病情则愈差,存活率更低。

图源:Science Immunology

人体内发挥抗癌功能的T细胞主要有CD8+和CD4+,前者可清除被病毒感染的细胞,并演变成专门杀伤肿瘤的细胞——CD8+肿瘤浸润性淋巴细胞(TLC);后者可激活B细胞和CD8+T细胞,激发强大的免疫反应。

研究结果显示:在1a期研究中(共22名患者),1名患者实现了部分缓解,5名患者实现了疾病稳定;在1b期研究中(共39名患者),8名患者实现了确认的部分缓解,12名患者实现了疾病稳定。值得一提的是,头颈部鳞状细胞癌、鼻咽癌和结直肠癌患者的客观缓解率(ORR)分别为40%、44%和0%,疾病控制率(DCR)分别为100%、89%和25%。MRG003针对头颈部鳞状细胞癌实现了100%的临床控制率尤为惊艳。

据了解,在原发性肝癌(简称:肝癌)中,肝细胞癌占90%。而肝细胞癌的治疗需要根据疾病分期来选择不同疗法,晚期肝细胞癌的治疗以系统性抗肿瘤治疗为主,新的联合治疗虽一定程度上提高了晚期肝细胞癌患者的生存,但仍有较大提升空间,亟需更多有效的治疗方案。

3. 对雄鼠进行阉割处理,使其体内睾酮、处于“耗竭”状态的CD8+T细胞占比降低到与雌鼠一致的水平后,雌鼠和雄鼠的抑癌能力没有差异。且睾酮通过雄激素受体信号通路,促进CD8+T细胞进入“耗竭”状态,并在雄鼠体内富集;遏制雄激素受体信号通路或降低睾酮水平,可促进CD8+T细胞发挥抗肿瘤功能。

卡瑞利珠单抗于2019年5月获批上市,已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批8个适应证;阿帕替尼目前也有2个适应证获批,分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。

刘冲表示,这一成果为后续进一步探究不同感知觉刺激(例如视觉、听觉、味觉、触觉等),甚至是情绪应激和异常神经功能相关疾病,是否也会影响肿瘤发生提供了无限思考空间。基于此研究的深入探索,可以帮助人们更好地理解肿瘤发生本质这一基本生物学问题,并为胶质瘤的预防、早期干预及治疗提供新的方向。
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